Las presencia o ausencia de expresión de proteínas HLA puede hacer a las células de un tumor invisibles al sistema inmunológico de una persona con cáncer.
Así lo expresó el Dr. Federico Garrido, docente de la Universidad de Granada, en España e investigador en el Hospital Universitario Virgen de las Nieves, en la charla El escape del cáncer a la respuesta inmunológica, que impartió el 24 de noviembre, en el Instituto de Investigaciones en Salud (INISA) de la Universidad de Costa Rica.
Las proteínas HLA son un tipo de moléculas presentes en la superficie de la mayor parte de células del cuerpo. Aunque tienen muchas funciones, la que interesa en este caso es que las del tipo HLA clase I presentan antígenos de las células tumorales a los linfocitos T (un tipo de glóbulo blanco) para que estos los destruyan. Un antígeno es una sustancia que induce la activación de linfocitos y la formación de anticuerpos.
Para ser destruida, la célula infectada tumoral debe ser reconocida. Sin proteínas HLA, los linfocitos no pueden reconocer al intruso. “Si los linfocitos T no ven los antígenos presentados por las proteínas HLA, simplemente no los ven. Es algo así como un ordenador: si utilizamos un programa incompatible, el ordenador no va a leer ese programa; pues bien, los linfocitos T están programados para ver los antígenos presentados por las proteínas HLA”, explicó Garrido.
Las células humanas expresan seis moléculas HLA clase I distintas codificadas por genes en el cromosoma 6. Debido a los procesos de mutación que se desarrollan en los tumores, se pueden perder todas estas moléculas, la mitad (si, por ejemplo, se pierde uno de los cromosomas 6) o solo algunas. “Hay muchos mecanismos por los que se puede perder HLA”, afirmó el investigador.
La incidencia de pérdida de HLA en cáncer humano es muy alta: en el cáncer cervical es del 90% y en el de laringe es del 80%. El equipo de Garrido ha logrado identificar que la pérdida de cromosomas es el mecanismo más frecuente que contribuye a la pérdida de un haplotipo (un solo juego de alelos) HLA en tumores humanos.
Inmunoselección
Así como los organismos sobreviven o no de acuerdo con la selección natural, en el “microcosmos” de un tumor hay selección inmunológica mediada por los linfocitos T, defiende el Dr. Garrido.
El tumor, que muta constantemente, desarrolla células que pierden la expresión de HLA, lo que las hace invisibles a los linfocitos T. Los linfocitos T seguirán destruyendo a las células que pueden ver, es decir, a las que sí expresan HLA. Al cabo del tiempo, lo que hay es un tumor homogéneo, que solo tiene células sin HLA: un tumor invisible. “Estas son las células que no matan”, aduce Garrido. A este concepto se le denomina “escape inmunológico”.
Añadió que se han descrito e identificado muchos antígenos tumorales. Está demostrado que los pacientes con tumores malignos tienen linfocitos específicos contra estos antígenos; sin embargo, cuando se ha intentado inmunizarles, el éxito clínico es muy limitado. “Hay una especie de contrasentido, conocemos mucho sobre los antígenos tumorales, conocemos que hay linfocitos en los pacientes pero no podemos eliminar los tumores, y la pregunta es por qué”, afirmó el conferencista.
La clave podría estar en la clasificación que crearon: “los mecanismos se pueden resumir en dos: los mecanismos que tienen lesiones duras (estructurales, lesiones de ADN) o lesiones blandas (son lesiones reguladoras, de transcripción de los genes, que son como la transmisión de un coche que podemos bajar o subir)”, explicó el científico.
Las lesiones blandas pueden recuperarse relativamente bien con inmunoterapia, debido a que la célula mantiene su capacidad de recuperar HLA. Sin embargo, en las lesiones duras, esta capacidad de recuperación se pierde.
En una célula con lesiones duras (estructurales) la inmunoterapia aumentaría el HLA de las células que hayan sobrevivido hasta ese momento, es decir, las células que tienen un poco de expresión de la proteína pero no lo suficiente para haber sido detectadas y destruidas. Con la inmunoterapia, estas se harían más “visibles” y serían destruidas, lo que deja un tumor homogéneamente negativo de HLA.
Retos
Garrido cuenta que el estudio de estos tumores requiere una colaboración muy intensa con los patólogos y con los especialistas cirujanos. En el Hospital Universitario Virgen de las Nieves, han llegado al acuerdo de que los tejidos no se meten en formol sino que se congelan en nitrógeno líquido para poder estudiarlos, pues para la detección de HLA solo el posible trabajar en bloques criopreservados (preservado por congelación).
El Dr. Garrido resaltó la complejidad del objeto de estudio, “hay que ser muy cuidadoso y hay que tener un equipo muy bien preparado para poder estudiar estos fenotipos, porque si no las conclusiones pueden ser erróneas”, advirtió.
Ana Isabel Alvarado Chacón