Una serie de estudios realizados por parte del Instituto de Investigaciones en Salud (INISA) en colaboración con el Centro de Investigación en Neurociencias (CIN), ambas entidades de la Universidad de Costa Rica, revelan más datos sobre la respuesta de los organismos animales al estrés. Las investigaciones también arrojan luz sobre el papel que juegan en la ansiedad la edad y factores ambientales como el cuido materno y el ambiente físico.
Así lo dio a conocer el Máster Andrey Sequeira Cordero, del Instituto de Investigaciones en Salud (INISA), en la conferencia Un estudio de factores relacionados con la depresión, que impartió el viernes 23 de agosto en ese instituto.
Según lo explicó el investigador, cuando un organismo es sometido a estrés, se activa una vía principal que involucra una región del cerebro llamada hipotálamo, en la cual se libera el factor liberador de corticotropina (CRF) el cual induce la liberación hipofisial de la hormona adrenocorticotrópica al torrente sanguíneo. Eso, a su vez, estimula la producción de cortisol (en humanos, corticosterona en roedores). El cortisol recorre el organismo y regula una gama de procesos fisiológicos. Ahora bien, esta vía principal es regulada por otras regiones, las cuales permiten una respuesta adecuada a diferentes eventos estresantes y el posterior retorno al estado de equilibrio.
De todas las regiones involucradas en el proceso, los científicos universitarios se han centrado en el núcleo accumbens, la corteza prefrontal y el hipocampo. Existe además una serie de elementos relacionados con la respuesta al estrés y con el desarrollo de enfermedades neuropsiquiátricas (como la depresión) que son importantes en distintas áreas del cerebro. De estos, varios fueron seleccionados como elementos de interés en la investigación realizada: el CRF y su receptor R1 (CRFR1), el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y su receptor B (TrkB) y las monoaminas (serotonina, dopamina y norepinefrina).
Sequeira explicó que el estudio del estrés y su relación con la depresión es importante pues esta enfermedad afecta al 20% de la población mundial y está asociado con una gran cantidad de enfermedades comunes, como trastornos cardiovasculares, alimenticios, etc.
En el laboratorio
Para realizar las investigaciones, los científicos recurrieron a modelos animales, es decir, pruebas con ratas de laboratorio. “Un modelo nunca va a ser idéntico a la condición en humanos, la idea es reproducir en animales algo que afecta a un ser humano. Esto representa una herramienta válida y muy útil para comprender muchos procesos”, sostiene Sequeira. Ellos utilizaron dos pruebas para clasificar a los animales según sus conductas y medir los efectos del ambiente.
En primer lugar, la Prueba de Nado Forzado (PNF), que sirve como un modelo de conducta relacionada con la depresión. En esta prueba, el animal se coloca en un balde lleno de agua, en el cual la rata no puede tocar el fondo con las patas o la cola. En esta situación de estrés inevitable, el animal tendrá que nadar buscando escapar. Sin embargo, ante la imposibilidad de escapatoria, desplegará una conducta de inmovilidad: dejará de nadar. “Esta inmovilidad se interpreta como una conducta equivalente a la desesperanza, se asume que el animal cae en lo que podría considerarse un estado anímico bajo”, explica Sequeira.
Por otro lado, la Prueba de Campo Abierto (PCA) mide los niveles de conductas relacionadas con la ansiedad. En esta prueba, el animal se coloca en una caja en la cual puede ser explorarada. Su instinto le dictará que se mantenga cerca de las paredes para protegerse. Sin embargo, el instinto también lo lleva a explorar. Así, los que se atrevan a ir y pasar más tiempo en el área central (donde, desde su perspectiva, estarán más expuestos a eventuales amenazas) serán considerados como menos ansiosos; en tanto los que pasen más tiempo cerca de las paredes, como más ansiosos. Además, cómo y cuánto se mueva el animal también será indicativo de ansiedad.
Los animales fueron clasificados según su respuesta en la PNF como animales con baja y alta inmovilidad. A través de la comparación de estos dos grupos se identificaron diferencias en los niveles de expresión del receptor CRFR1 y de la neurotransmisión de dopamina, ambos en el núcleo acumbens. “Estas diferencias podrían representar factores de susceptibilidad o bien de resistencia para el desarrollo de conductas relacionadas con la depresión” sugirió el investigador.
Efecto de factores ambientales
Los investigadores exploraron los efectos de dos factores ambientales en los animales: el cuido materno y el enriquecimiento ambiental.
“El cuido parental durante etapas tempranas del desarrollo modula el funcionamiento cerebral de los hijos: la inversión en cuanto a tiempo y cuidados por parte de la madre modula, en los hijos, respuestas a eventos estresantes, esto lleva a que esos hijos presenten, por ejemplo, mayores o menores niveles de conductas ansiosas, depresivas, agresivas, etc, en etapas posteriores”, afirma Sequeira. En ratas de laboratorio, el cuido materno se extiende por un periodo de 21 días, aunque la etapa más sensible se encuentra en los primeros siete días de vida. La conducta materna de lamer y acicalar a sus crías es una de las conductas más importantes en este proceso de modulación.
En las pruebas se estudiaron treinta madres y sus camadas. Los hijos de madres con alto cuido (alta frecuencia de la conducta de lamido/acicalamiento) presentaron menos locomoción en la PCA, lo que indica que son menos ansiosos que los hijos de madres con bajo cuido. Además, en los animales con alto cuido, hubo un incremento en los niveles de ARN mensajero del gen TrkB y en la neurotransmisión de serotonina en el núcleo accumbens y el hipocampo. “Aunque no es posible presentar un panorama definitivo, se puede sugerir que más neurotransmisión de serotonina hacia el núcleo accumbens podría regular una mayor expresión del receptor TrkB, lo cual está asociado con una disminución de conductas relacionadas con la ansiedad”, según Sequeira.
Además, se vio que otros factores ambientales pueden modular este tipo de conductas. Al permanecer en un ambiente enriquecido (jaulas especiales que permiten que los animales estén expuestos a un ambiente físico que les presenta la posibilidad de ejercicio, juegos, retos cognitivos, etc), las ratas experimentaron disminuciones en la ansiedad. En términos generales, se puede decir que los animales presentaron efectos positivos luego de ocho semanas de enriquecimiento ambiental. Empero, a la hora de comparar el efecto en animales con baja y alta inmovilidad en la PNF por separado, se observaron algunas diferencias neuroquímicas lo cual podría indicar que características intrínsecas a los individuos relacionadas con la respuesta al estrés, podrían estar también asociadas con la modulación de las respuestas a estímulos ambientales (en este caso, enriquecimiento).
Diferencias entre jóvenes y adultos
La edad parece ser otro factor relevante en la modulación de los efectos del estrés y el desarrollo de conductas depresivas y ansiosas. Durante estas investigaciones se
encontraron diferencias entre animales sometidos a las pruebas conductuales alrededor de los 30 días de edad (adolescentes) y aquellos sometidos alrededor de los 90 días de edad (jóvenes adultos). Se puede decir que los adolescentes presentan mayores niveles de conductas depresivas, en tanto que en los adultos hay un incremento en las conductas relacionadas con la ansiedad. De hecho, algunos de los experimentos realizados indican que la adquisición de la desesperanza es mayor en animales en la adolescencia que en adultos. Según Sequeira, “los datos parecen indicar que la adolescencia es un periodo de alta vulnerabilidad para desplegar la desesperanza, en tanto que en la adultez los individuos se encuentran de alguna forma más protegidos”. Estas observaciones presentan paralelismos muy interesantes con respecto a lo que sucede en humanos, por lo que los resultados obtenidos podrían arrojar alguna luz con respecto a los mecanismos involucrados en estos procesos.
A lo largo del tiempo
También se estudiaron las dinámicas de los diferentes factores (expresión de genes y niveles de neurotrasmisores monoaminérgicos) durante un periodo de tiempo luego de la exposición a la PNF. En otras palabras, los científicos midieron la concentración de moléculas y cómo se comportan a lo largo del tiempo tanto para animales con baja como con alta inmovilidad, estudiando los niveles de estos factores una hora, seis horas y veinticuatro horas después (se usó además un grupo adicional no sometido a nado como control no estresado). Se observaron dinámicas diferenciales entre animales con baja y alta inmovilidad para la expresión de BDNF en corteza prefrontal y núcleo accumbens. Esto sugiere que el desarrollo de conductas relacionadas con la depresión no se asocia solamente con los niveles de moléculas importantes, sino también con su comportamiento dinámico a lo largo del tiempo.
Además, en lo referente a los niveles de neurotrasmisores, se observó una serie de diferencias a lo largo de las veinticuatro horas. Para Sequeira, “esto es relevante porque hasta ahora se ha asumido que la acción de las monoaminas en la respuesta al estrés ocurre en el término de segundos y que rara vez va más allá del lapso que dura la exposición al estrés”. Los resultados presentados parecen indicar que este podría no ser el caso.
Ana Isabel Alvarado Chacón